inflammation Publication

La dépression est parmi les troubles psychiatriques les plus courants et les plus coûteux. Près d'une femme sur quatre et un homme sur six souffriront de dépression au cours de leur vie, et jusqu'à 65% des individus ont des épisodes récurrents de dépression (Eaton et al., 2008)(Kessler et al., 2010)(Yiend et al., 2009). De plus en plus de preuves indiquent que les épisodes dépressifs sont associés non seulement à des changements de la neurotransmission dans le système nerveux central (SNC), mais peuvent aussi conduire à des changements structurels dans le cerveau par le biais de mécanismes neuroendocriniens, inflammatoires et immunologiques (Anisman, 2011)(Elomaa et al., 2012)(Maes et al., 2008).

De nombreuses personnes souffrant de dépression ne reçoivent jamais de diagnostic ou de traitement, et seulement environ 30% à 35% des adultes sont en rémission en utilisant des approches thérapeutiques actuelles, ce qui laissent plus de deux tiers des patients sans solution ou amélioration (Alexopoulos, 2005)(Andrews et al., 2004)(Chisholm et al., 2004)(Roose and Schatzberg, 2005). Identifier les facteurs biologiques et de comportement qui peuvent être ciblés pour prévenir et traiter la dépression est donc d'une importance primordiale publique. La dépression est souvent associée à plusieurs autres problèmes de santé, y compris l'asthme, la polyarthrite rhumatoïde, la douleur chronique, le syndrome métabolique, les maladies cardiovasculaires, et la neurodégénérescence. La dépression et ses comorbidités sont reconnues comme principale cause d'invalidité aux États-Unis (Ustün et al., 2004).

Dans la dépression différents facteurs sont potentiellement liés à l'inflammation systémique. Ceux-ci comprennent les facteurs de stress psychosociaux, une mauvaise alimentation, l'inactivité physique, l'obésité, le tabagisme, l'atopie, les caries dentaires, le sommeil, la déficience en vitamine D et les facteurs qui modifient la perméabilité de l'intestin (Berk et al., 2013).

Rôle des cytokines

Parmi les nombreuses théories de la dépression, la théorie inflammatoire de la dépression, introduite en 1991 par Robert Smith propose que les changements de comportement, typiques de la dépression, sont le résultat de l'interaction des cytokines pro-inflammatoires produites dans la périphérie et / ou le système nerveux central avec le système neuroendocrinien (Smith, 1991). Cela conduit à l'activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et à l'élimination du tryptophane, un précurseur de la sérotonine, à la suite de l'activation de l'indole 2,3-dioxygénase, une enzyme qui convertit le tryptophane en kynurénine .

Les cytokines sont un groupe important de plus de 100 protéines régulatrices, médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, qui peuvent être considérés comme des hormones de régulation immunitaires qui régulent la croissance, la prolifération et l’activité cellulaire Le large éventail des activités biologiques des cytokines connues à ce jour comprend l'activité pyrogène, l'activité hyperalgésique, l'effet sur le bilan énergétique dans le corps en modifiant le niveau de l'appétit et du métabolisme, la modulation de l'activité du système nerveux autonome, l'effet sur le fonctionnement et la structure du système cardiovasculaire, des effets de baisse de l'humeur, une augmentation de la somnolence, et la régulation des hormones, et d'autres cytokines (Ufnal and Wolynczyk-Gmaj, 2011). Les cytokines sont également des molécules de signalisation impliquées dans un ensemble diversifié de rôles physiologiques (Refojo et al., 2001)(Liberman et al., 2007).

Augmentation de la concentration de cytokines pro-inflammatoires dans la dépression

L'augmentation de la concentration de cytokines pro-inflammatoires et leurs effets sur le SNC contribuent au développement de symptômes dépressifs neuropsychologique et somatiques (Dantzer et al., 1999). De nombreuses études menées jusqu'à présent ont montré des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires dans le sérum de patients présentant un épisode dépressif majeur. Deux méta-analyses récentes ont confirmé des niveaux supérieur d’IL-1, IL-6, et de TNF-α dans le sérum de patients atteints de depression (Howren et al., 2009)(Dowlati et al., 2010). Des niveaux élevés de ces cytokines dans le liquide céphalo-rachidien de patients dépressifs ont également été montré dans de nombreuses études (Levine et al., 1999)(Lindqvist et al., 2009) . La survenue fréquente de la dépression avec des maladies inflammatoires telles que l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique, le diabète, l'allergie, et de la polyarthrite rhumatoïde confirment le lien entre les processus inflammatoire et la dépression (Katon et al., 2007). Les traitements immunostimulant utilisant l’interferon alpha (IFN-alpha) dans l'hépatite C ou le cancer (mélanome, leucémie) sont associés à des taux beaucoup plus élevés de dépression par rapport à ceux de la population générale (Loftis et al., 2013). Parmi les patients recevant l'IFN-alpha, le pourcentage de personnes dépressives est de près de 45% (Asnis and De La Garza, 2006). D'autres preuves sur le rôle important des cytokines pro-inflammatoires dans la pathogenèse de la dépression est fourni par une étude démontrant que la concentration de cytokines inflammatoires est positivement corrélée avec la gravité des symptômes dépressifs (Leonard and Myint, 2006), tandis que le traitement antidépresseur associé à une amélioration clinique conduit à une réduction de la concentration de cytokines pro-inflammatoires chez des patients dépressifs (Ufnal and Wolynczyk-Gmaj, 2011). Une méta-analyse de 22 études évaluant la relation entre l’efficacité du médicament antidépresseur dans le traitement de la dépression et les niveaux de marqueurs de l'inflammation a montré que l'utilisation de médicaments antidépresseurs (en particulier les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine) a été associée à des niveaux plus faible d'IL-1β et d’IL-6 (Hannestad et al., 2011).

Mécanismes d'action des cytokines pro-inflammatoire dans la dépression

Il a été établi que les cytokines pro-inflammatoires peuvent contribuer au développement et à la progression de la dépression à travers les mécanismes suivants:


1. Une activation pathologique de la réponse immunitaire, incluant la réaction de phase aiguë ainsi que les changements qui se produisent au début de la réponse inflammatoire liée à l’endommagement des tissus: cette réaction se manifeste, entre autres choses, par une très forte augmentation de la production de nombreuses protéines, y compris les protéines de la phase aiguë: la protéine C-réactive, la glycoprotéine acide alpha-1, et l’α-chymotrypsine, ainsi que des changements dans leur structure (Anisman et al., 2005)(Lim et al., 2005).


2. Des modifications dans les systèmes de neurotransmetteurs: les cytokines inflammatoires peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique en utilisant des mécanismes de transport actif où grâce à l’augmentation de la perméabilité de cette barrière. La migration des cytokines dans le SNC peut déclencher divers changements psychopathologiques (Schaefer et al., 2002), en raison de leur influence sur la synthèse, la recapture, et le métabolisme des neurotransmetteurs impliqués dans la régulation de l'humeur comme la dopamine, la sérotonine, ou le glutamate (Khairova et al., 2009)(Miller, 2009)(Raison et al., 2009) :

  • Les cytokines peuvent provoquer une diminution de la disponibilité de la sérotonine, avec une augmentation des concentrations des metabolites neurotoxiques du tryptophane via l'activation de l’indoléamine 2,3-dioxygénase. Les substances produites pendant le catabolisme du tryptophane (appelés TRYCATs) peuvent affecter négativement les processus de comportement. Par exemple, la kynurénine provoque l'anxiété et des comportements dépressifs (Hartai et al., 2005)(Oxenkrug, 2010). Les métabolites toxiques du tryptophane sont également produits sous l'influence de la tryptophane 2,3-dioxygénase, activé par le cortisol, (Maes et al., 2011) dont la concentration est souvent augmentée lors de dépression (Dienes et al., 2013).
  • la dopamine est un neurotransmetteur dont la concentration et de la disponibilité est également réduite sous l'influence des cytokines dans des zones sélectives du cerveau (Kitagami et al., 2003).
  • Les cytokines ont aussi la capacité d’augmenter la libération de glutamate, ce qui conduit à une augmentation de la transmission liée au glutamate, et ce qui résulte en une production accrue de radicaux libres. Une autre conséquence importante de l’augmentation de la transduction glutamatergique est la réduction de la production du facteur de croissance des nerfs (facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF)). L’augmentation de la transduction glutamatergique et les niveaux réduits de BDNF conduisent à des changements dans la plasticité neuronale (Martin and Finsterwald, 2011).


3. L'effet sur l'axe Hypotahlamus-Hypophyse-Surrénales (HHS) et la libération de l'hormone de libération de la corticotropine (CRH) et de 'hormone corticotrope (ACTH): les cytokines pro-inflammatoires intensifient la neurotransmission noradrénergique et activent l’axe HHS (Anisman, 2009). L’hyperactivité a été proposé comme base neurobiologique de la dépression majeure (Dinan, 1994). Il est bien documenté que les patients souffrant de trouble dépressif majeur ont des niveaux élevés de cortisol plasmatique ainsi qu’une diminution de la sensibilité à la dexaméthasone externe et à la CRH (Hasler et al., 2004).


4. Les dysfonctionnements immunologiques, glandulaires et des neurotransmetteurs (décrits ci-dessus en 1 2 et 3) peuvent conduire à la perte de cellules nerveuses et à la réduction de la neurogénèse. Selon les dernières vues sur la pathogenèse de la dépression, les facteurs de stress peuvent causer une atrophie des cellules de l'hippocampe (en raison de l'hypercortisolisme causée par l'hyperactivité de l'axe HHS) et l'affaiblissement de la neurogenèse chez des personnes prédisposées (Remlinger-Molenda et al., 2012).

Conclusion

La dépression est un trouble psychiatrique hétérogène avec une étiologie multifactorielle qui a donc besoin de modèles d'intégration améliorées, basés sur des études de comportement, la sociologie, la biologie et les neurosciences pour mieux refléter à la fois la complexité et la variété des désordres de l'humeur (Wittchen, 2012) . Les approches de la psychoneuroendocrinologie et de la psychoimmunologie permettent de faire le lien entre la biologie et la psychologie.

Sources

Publications

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